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Aaron Beller

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Recent Submissions

Open Access
Regulation of stem cell reprogramming of c-KIT+ cells during intestinal inflammation and regeneration
(2025-12-15) Procopio, Paola; Schmitt, Mark
The intestinal epithelium maintains tissue homeostasis through continuous self-renewal driven by a population of rapidly cycling stem cells. Upon injury, however, these active stem cells are frequently depleted, necessitating alternative regenerative mechanisms. Increasing evidence suggests that differentiated epithelial cells can regain stem-like properties through cellular plasticity, yet the extracellular cues initiating this process remain incompletely understood. In this study, we investigate the signals that promote dedifferentiation of committed intestinal epithelial cells, focusing on c-KIT–expressing Paneth cells as a model of reserve stem cell activation. Using multiple injury paradigms and genetic models of stem cell loss, we examine how epithelial and stromal compartments coordinate regenerative responses.
Open Access
Transdiagnostische Psychopathologie-Dimensionen und ihre Assoziationen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität
(0008-12-25) Keunecke, Luca Mira; Straube, Benjamin; Kessler, Henrik
Psychische Störungen verursachen aufgrund des hohen Verlusts gesunder Lebensjahre mit starken Einschränkungen körperlicher und geistiger Leistungsfähigkeit erhebliche individuelle und gesellschaftliche Belastungen. Trotz intensiver Forschungsbemühungen bleibt das Verständnis für die Entstehung psychischer Störungen und die pathophysiologischen Mechanismen auf neurobiologischer Ebene unzureichend. Ein möglicher Grund für diesen ausbleibenden Erkenntnisgewinn könnte in den kategorialen Diagnosesystemen, wie sie in der ICD und dem DSM verwendet werden, liegen. Diese Systeme basieren auf festgelegten diagnostischen Schwellen, weisen hohe Komorbiditätsraten auf und sind durch eine beträchtliche Heterogenität innerhalb einzelner Diagnosegruppen sowie durch Überschneidungen zwischen diesen gekennzeichnet. Diese Limitationen haben die Entwicklung dimensionaler und transdiagnostischer Ansätze vorangetrieben, die darauf abzielen, neurobiologische Korrelate jenseits der kategorialen Diagnosekriterien zu erfassen. Vor diesem Hintergrund war das Ziel dieser Arbeit, diagnoseübergreifende Korrelate der funktionellen Resting-State-Konnektivität von transdiagnostischen Symptomdimensionen zu identifizieren. Es kam eine Seed-to-Voxel-Analyse zum Einsatz, die als allgemeines lineares Modell in der CONN Toolbox durchgeführt wurde, um die Assoziationen der funktionellen Resting-State-Konnektivität einer transdiagnostischen Kohorte zu fünf psychopathologischen Dimensionen – Depressivität, Negativ-Syndrom, positive formale Denkstörungen, paranoid-halluzinatorisches Syndrom und gesteigerter Appetit – zu untersuchen. Die Kohorte umfasste Patient:innen, die die Diagnosekriterien nach dem DMS-IV für Depression, bipolare Störung oder Schizophrenie-Spektrum-Störung erfüllten. Die strukturellen und funktionellen Resting-State-MRT-Daten wurden mit 3T-MRT-Scannern aufgenommen und in der CONN Toolbox vorverarbeitet. Interaktionsanalysen (Diagnosekategorie x psychopathologischer Faktor) erfolgten durch lineare Regressionen, um zu testen, ob die signifikanten Ergebnisse durch eine der DSM-IV-Diagnosen getrieben waren. Die Ergebnisse zeigten, dass einzelne psychopathologische Dimensionen spezifische Assoziationen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität aufwiesen: Positive formale Denkstörungen waren mit einer Dyskonnektivität des rechten Gyrus temporalis superior zum anterioren Cingulum assoziiert, außerdem zeigte sich eine Hypokonnektivität des rechten Gyrus temporalis superior zum zentralen Operculum und zum Nucleus caudatus. Für das paranoid-halluzinatorische Syndrom zeigte sich eine Hypokonnektivität zwischen dem Planum temporale und dem linken Gyrus temporalis inferior sowie eine Hyperkonnektivität zum rechten Gyrus frontalis medius. Keine der signifikanten Konnektivitäts-Assoziationen interagierte mit den DSM-IV-Diagnosen. Für die Faktoren Depressivität, Negativ-Syndrom und gesteigerter Appetit wurden keine signifikanten Assoziationen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität festgestellt. Die Befunde dieser Arbeit zeigen diagnoseübergreifende Assoziationen der funktionellen Resting-State-Konnektivität mit Symptomen aus dem Spektrum der Positivsymptomatik. Positive formale Denkstörungen und das paranoid-halluzinatorische Syndrom waren mit Dyskonnektivitäten temporaler Strukturen des Sprachnetzwerks assoziiert. Die Ergebnisse unterstützen damit die Existenz transdiagnostischer neurobiologischer Korrelate, die über traditionelle, kategoriale Diagnosekriterien hinausgehen. Diese Arbeit trägt zu dimensionalen Forschungsansätzen der Psychiatrie bei und unterstreicht das Potenzial, durch diesen Perspektivwechsel das Verständnis der Pathophysiologie psychischer Störungen zu vertiefen und neue Ansätze für innovative diagnostische und therapeutische Strategien zu schaffen.
Open Access
Stellenwert der transkutanen B-Bild-Sonographie im Staging von metastasierten Pankreaskarzinomen: Eine retrospektive Studie mit n= 58 Patient*innen.
(2025-12-10) Schmitt, Paul Wilfried Werner; Görg, Christian; Mahnken, Andreas H.; Adeberg, Sebastian
Das Pankreaskarzinom, eine onkologische Erkrankung mit einer Letalität, die beinahe so hoch ist wie ihre Inzidenz, ist weltweit für etwa 4 % der onkologischen Todesfälle verantwortlich (Bray et al., 2018). Aufgrund des aggressiven lokalen Wachstums sowie früher hämatogener Metastasierung erfolgt die Diagnosestellung häufig in einem Stadium der Erkrankung, in dem keine kurative Therapie möglich ist. Zur Einschätzung des Erkrankungsstadiums kommen eine Vielzahl bildgebender Verfahren zum Einsatz. In der vorliegenden Studie wurden alle diagnostischen Verfahren im Staging von Patienten mit dem Verdacht auf ein metastasiertes Pankreaskarzinom untersucht, die sich im Zeitraum von Januar 2017 bis Januar 2022 im Uniklinikum Marburg vorstellten und mindestens eine sonographische Untersuchung erhielten. Ziel der Studie war es, den Stellenwert der Sonographie im Staging dieses Patientenkollektivs im Vergleich zu anderen bildgebenden Verfahren zu ermitteln und einen Vergleich des diagnostischen wie ökonomischen Gewichts aller Prozeduren zu ermöglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass die CT der Sonographie in der Darstellung von Primärläsionen des Pankreas überlegen ist (Sens. CT 96,5 % vs. Sens. Sonographie 79,3 %). Allerdings ist die Sonographie in der Darstellung und Charakterisierung von Fernmetastasen (Sens. CT 92,6 % vs Sens. Sonographie 90,1 %), insbesondere Lebermetastasen (Sens. CT 91,8 % vs. Sens. Sonographie 94 %) der CT ebenbürtig bzw. überlegen. Bei gemeinsamer Betrachtung von Sonographie und CT können Fernmetastasen (Sens. 96,3 %) und Lebermetastasen (Sens. 95,9 %) präziser diagnostiziert werden. Demnach ist eine gemeinsame Anwendung von Sonographie und CT in der Diagnostik vermuteter, metastasierter Pankreaskarzinome vermutlich sinnvoll und im überwiegenden Anteil dieses Patientenkollektivs ausreichend. Darüber hinaus zeigt diese Studie, dass eine große Anzahl diagnostischer Verfahren im Rahmen des Stagings metastasierter Pankreaskarzinome ohne therapeutische Konsequenz erfolgt. Durch Anwendung eines diagnostischen Algorithmus, wie in Abbildung 6 dargestellt, kann eine Überdiagnostik vermieden. Wir konnten zeigen, dass dadurch 61 % der Gesamtkosten und 70 % der Strahlenbelastung im Staging von n = 55 Patienten mit metastasiertem Befund eingespart werden können.
Open Access
Weiterentwicklung von Leitstrukturen zur Inhibierung von IpgC in Shigella und Untersuchungen zu Wechselwirkungen zwischen IpgC und seinen natürlichen Interaktionspartnern MxiC und Spa13
(2025-12-19) Wallbaum, Johanna; Heine, Andreas; Reuter, Klaus
Die Shigellose ist eine Infektion des Dickdarms und wird durch Shigella-Bakterien verursacht. Jährlich gibt es 80-165 Millionen Erkrankungen und hunderttausende Todesfälle. Zur Behandlung werden Antibiotika eingesetzt, jedoch nehmen Resistenz-entwicklungen zu. Das Klasse-II-Chaperon IpgC ist ein wesentlicher Bestandteil des Shigella Typ-III-Sekretionssystems. Es interagiert mit einer Vielzahl an Proteinen und ist für den Transport von Effektorproteinen in die Zielzelle unerlässlich. Weiterhin fungiert es als Ko-Aktivator für den Transkriptionsfaktor zur Expression von Effektoren. Aufgrund seiner essenziellen Rolle bei der Pathogenität von Shigella wurde IpgC als Zielprotein für ein Wirkstoffdesign bestimmt. In vorangegangener Arbeit wurden drei Leitstrukturen (U08, U09, U11) durch Röntgenkristallographie ermittelt, die in der vorliegenden Arbeit als Ausgangspunkt für eine Weiterentwicklung dienten. Dabei wurde in dieser Arbeit die Validierung von U08 als Binder durch eine Kristallstruktur abgeschlossen (PDB-Code: 8QH6). Ebenso wurde eine Validierung der drei Leitstrukturen durch Assays unternommen. Moleküle, die durch Substruktursuchen und in-silico Fragmenterweiterungen, basierend auf den drei Leitstrukturen ermittelt wurden, wurden einem Docking unterzogen und anschließend bewertet. Für die Liganden U08 und U11, die in der Homodimerkontaktfläche von IpgC binden, wurden zwei Strategien verfolgt, die zu einer Inhibierung von IpgC führen könnten. Zum einen eine Erweiterung der Liganden, die zu einer Stabilisierung des IpgC-Homodimers, zum anderen zu einer Destabilisierung des Dimers führen. Dadurch, dass die Liganden die vorhandene Bindungstasche bereits gut ausfüllten und vergrößerte Moleküle meistens keine Interaktion mit dem Protein eingingen, wurden keine aussichtsreichen erweiterten Moleküle ermittelt. Anders als die Liganden U08 und U11 bindet der Ligand U09 in der Bindetasche des natürlichen IpgC-Interaktionspartners IpaB. Eine Unterbrechung dieser Wechselwirkung würde zur Apathogenität der Shigella-Bakterien führen. Für U09 wurden in-silico mehrere Moleküle ermittelt, die experimentell validiert werden sollten. Eine Synthese der Moleküle war jedoch nicht möglich, sodass keine Validierungsversuche unternommen werden konnten. Mithilfe der DRUID Core Facility - Cheminformatics konnten durch ein Docking und eine Pharmakophorsuche sechs kommerziell erhältliche Moleküle basierend auf U09 erhalten werden. Diese wurden in Diffusionsexperimenten und Assays eingesetzt, um sie als Binder zu bestätigen. Kristallographisch konnte kein Ligand bestätigt werden, aber einer zeigte beim Thermal Shift Assay einen destabilisierenden Effekt auf IpgC. Weiterhin wurden in dieser Arbeit Interaktionen zwischen IpgC und seinen natürlichen Interaktionspartnern MxiC und Spa13 untersucht. Dazu wurden Protokolle zur rekombinanten Produktion und Reinigung der beiden Proteine etabliert. MxiC konnte in guten Ausbeuten erhalten und in Ko-Kristallisationsexperimenten mit IpgC eingesetzt werden. Weiterhin wurde es in einem Microscalierten Thermophorese Assay mit IpgC verwendet, wobei ein KD-Wert von 41.2 ± 3.3 µM ermittelt wurde. Es wurden Kristalle erhalten, die zunächst keine Diffraktion zeigten. Unter Anwendung verschiedener Methoden – Screenen der Bedingungen, verschiedene seeding-Methoden, der Einsatz von Additiven, der Einsatz von Cryo- und Dehydrierungs-reagenzien, die Verwendung der Trunkante IpgC1-151 – konnten letztendlich Kristalle mit einem Streuvermögen bis 3.7 Å erzielt werden. Dabei könnte es sich laut berechnetem Matthews-Koeffizienten um den Proteinkomplex oder aber nur um MxiC in den Kristallen handeln. Eine Bestimmung der Struktur war bisher nicht möglich. Die Ursache könnte die niedrige Auflösung sein, bei der die Raumgruppe nicht eindeutig bestimmbar war. Beim molekularen Ersatz kam es bei allen potenziellen Lösungen zu keiner geeigneten Packung der Moleküle. Für Spa13 erwies sich die Reinigung als heraus-fordernd, da die Stabilität des Proteins von DNA-Verunreinigungen abzuhängen schien, sodass es zwar gereinigt von weiteren Proteinen, jedoch immer mit DNA-Verunreinigungen erhalten wurde. Um dies zu beheben, wurden viele Methoden getestet. Ohne Abspaltung des Affintätstags, welches für die Expression mit Spa13 fusioniert wurde, wurde reineres Protein erhalten. Um die Kristallisations-wahrscheinlichkeit zu erhöhen, wurde die Variante Spa131 141+MBP erstellt, exprimiert und gereinigt. Mit allen drei Spa13-Varianten wurden Kristallisationsexperimente unternommen, sowie Ko-Kristallisationsexperimente mit IpgC. Des Weiteren wurde ein Microscalierte Thermophorese Assay eingesetzt, um die Bindungstellen von Spa13 an IpgC zu ermitteln. Diese konnte jedoch durch keine der Methoden aufgeklärt werden. Zur Unterstützung experimenteller Ergebnisse und zur Veranschaulichung der vielen essenziellen Interaktionen von IpgC wurden AlphaFold-Strukturmodelle erstellt und diskutiert.
Open Access
Untersuchungen zum funktionellen Langzeit-Outcome und zur Lebensqualität nach Thrombolysetherapie bei akutem ischämischem Schlaganfall
(2025-11-04) Schäbitz, Marie; Timmermann, Lars; Bösner, Stefan; Kemmling, Andre
Zusammenfassend präsentieren unsere Studien die Langzeit-Ergebnisse einer großen Kohorte nach akutem ischämischem Schlaganfall, die entweder eine Thrombolysetherapie und / oder eine EVT erhalten haben. Neben dem funktionellen Outcome mittels mRS erfolgte eine Erhebung der Lebensqualität mittels PROMs anhand des EQ-5D-5L und der EQ-VAS, sodass ein umfassendes Bild des Zustands der Patienten in verschiedenen Bereichen dargestellt werden konnte. In der Thrombolysegruppe zeigten sich als wichtigste Prädiktoren für eine exzellente bis gute Lebensqualität 2,5 Jahre nach dem Schlaganfallereignis ein junges Alter, ein niedriger NIHSS und eine event-to-door-time ≤ 2 Stunden. Ein durchschnittlicher Wert von 1 in allen Dimensionen des EQ-5D-5L und eine durchschnittliche EQ-VAS von 70, konnten eine gute generelle Lebensqualität und einen guten generellen Gesundheitszustand dieser Population darstellen. In der Gruppe nach EVT waren ein Alter unter 70 Jahren, ein niedriger NIHSS bei Aufnahme, ein NIHSS nach 24h nach EVT ≤ 10 und eine vollständige Rekanalisation unabhängige Prädiktoren für ein gutes Langzeit-Outcome. Außerdem zeigte sich eine Assoziation zwischen motorischer Beeinträchtigung und gesundheitsbezogener Lebensqualität, vor allem in den Dimensionen Mobilität, Selbstversorgung und alltägliche Tätigkeiten. Die präsentierten Studien belegen, dass Daten zum Langzeit-Outcome über mehr als zwei Jahre von großer Bedeutung sind, da sie die Möglichkeit besitzen das funktionelle Outcome und die Lebensqualität der Patienten im Zeitverlauf darzustellen. Weiterhin sammeln sie Informationen zum Grad der Unabhängigkeit und Selbstständigkeit und ermöglichen es, Patienten zu identifizieren, welche von einer spezifischen medizinischen und therapeutischen Zuwendung und psychologischer Unterstützung profitieren können. Auch wenn die Lebensqualität immer mehr in den Fokus gerückt wird und wir mit unserer Studie einen Beitrag dazu leisten konnten, sind weitere Studien zu dieser Thematik erforderlich, um eine bestmögliche Rehabilitation und somit eine gute langfristige Lebensqualität zu ermöglichen.