A New Method for Ligand-supported Homology Modelling of Protein Binding Sites: Development and Application to the neurokinin-1 receptor
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Philipps-Universität Marburg
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Abstract
In dieser Arbeit wurde eine neue Methode (MOBILE
(Modelling Binding Sites
Including Ligand Information
Explicitly)) entwickelt, die Modelle von
Proteinbindetaschen
erstellt. Durch die explizite Mitber?ucksichtigung von
Liganden während der Homologiemodellierung gelingt es,
Bindetaschenmodelle
höherer Genauigkeit und Relevanz zu
erstellen. Ausgehend von der
Kristallstruktur eines oder
mehrerer Templatproteine werden zunächst
vorläufige
Homologiemodelle des Zielproteins erstellt. Im nächsten Schritt
werden bioaktive Liganden in diese vorläufigen Modelle
eingepaßt. Dabei
werden, je nach vorhandenem
Informationsgehalt über die Ligandenbindung,
unterschiedliche
Strategien verfolgt. (1.) Gibt es einen Liganden, der an
Ziel- und Templatprotein bindet und ist dar?uber hinaus die
Kristallstruktur
des Protein-Ligand Komplexes mit dem
Templatprotein vorhanden, wird der
Ligand zwischen diesen
Strukturen transferiert und in dieser Orientierung als
Randbedingung für die folgende Homologiemodellierung
vorgegeben. (2.) Wenn
keine Kristallstruktur des
Templatproteins mit dem Liganden gegeben ist, wird
der Ligand
durch Docking in das Templatprotein plaziert und in der
resultierenden Orientierung als Randbedingung für die folgende
Proteinmodellierung verwendet. (3.) Können Erkenntnisse über
die
Ligandenbindung nicht über das Templatprotein gewonnen
werden, wird der
Ligand in angenäherte
Bindetaschenrepräsentationen des modellierten
Zielproteins
eingepaßt. Diese Bindetaschenrepräsentationen werden durch
sogenannte gemittelte Eigenschaftsfelder beschrieben, die durch
wissensbasierte Potentiale abgeleitet werden. Basierend auf
der erhaltenen
Ligandenorientierung werden im nächsten
Schritt mehrere neue Homologiemodelle
erstellt. Dabei wird
der Ligand als zusätzliche Randbedingung in Form der
wissensbasierten DrugScore Protein-Ligand Atom-Paarpotentiale
berücksichtigt.
Bei dem resultierenden Ensemble der
generierten Homologiemodelle weisen die
Aminosäuren im
aktiven Zentrum unterschiedliche Seitenkettenkonformationen
auf. Daraus wird ein optimiertes Modell zusammengesetzt, indem
zunächst die
individuellen Rotamere bezüglich ihrer
Wechselwirkung zum Liganden bewertet
und anschließend so
miteinander kombiniert werden, daß die Gesamtbewertung
der
zusammengesetzten Bindetasche maximal ist. Nach einer lokalen
Kraftfeldminimierung können die resultierenden
Bindetaschenmodelle für
strukturbasiertes Wirksto design
verwendet werden.
Review
Metadata
Contributors
Supervisor:
Dates
Created: 2003Issued: 2004-01-27Updated: 2011-08-10
Faculty
Fachbereich Pharmazie
Publisher
Philipps-Universität Marburg
Language
ger
Data types
DoctoralThesis
Keywords
homology modellingGPCRsGPCRs , Homologiemodellierung
DFG-subjects
ModellierungComputational chemistry , ArzneimitteldesignWirkstoff-Rezeptor-Bindung
DDC-Numbers
610
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Evers, Andreas (128766395): A New Method for Ligand-supported Homology Modelling of Protein Binding Sites: Development and Application to the neurokinin-1 receptor. : Philipps-Universität Marburg 2004-01-27. DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0019.
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