Longitudinale Betrachtung der Nierenfunktion von Kindern mit Bartter-Syndrom unter Indometacin-Therapie
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Das Bartter-Syndrom ist eine seltene hereditäre Nierenfunktionsstörung aus dem Bereich der
Tubulopathien. Durch Defekte in 5 verschiedenen Genen, die für Ionen-Kanäle (Typ I-III),
beziehungsweise deren Regulatoren (Typ IV und V) kodieren, kommt es zu einer verminderten
Salzrückresorption, welche bei dieser Form der Tubulopathie insbesondere den aufsteigenden
Teil der Henle-Schleife betreffen. Die klinische Präsentation ist abhängig von Art und Ausmaß
des Defekts und umfasst eine Bandbreite von milden Symptomen bis hin zu lebensbedrohlichen
Elektrolytverschiebungen. Die vorherrschenden Symptome erklären sich durch den Salzverlust
infolge des Resorptionsdefizits und bestehen vor allem in Polyurie und Polydipsie sowie einer
Hypokaliämie. Bis auf das klassische Bartter-Syndrom (Typ III) zeigt sich eine pränatale
Präsentation mit ausgeprägtem Polyhydramnion und den folgenden Problemen, insbesondere der
Frühgeburtlichkeit, besonders bedrohlich. Eine kausale Therapie ist bisher nicht möglich. Durch
die Therapie mit Cyclooxygenaseinhibitoren kann jedoch eine Symptomkontrolle erreicht
werden. Aufgrund des günstigen Wirkung-Nebenwirkung-Profils ist Indometacin von
entscheidender Bedeutung. Aufgrund der hereditären Kanaldefekte wird auch in der Macula
densa der Natrium-Chlorid-Einstrom reduziert, was in einer vermehrten Expression der
Cyclooxygenase 2 und damit in erhöhten Prostaglandin E2 -Werten resultiert. Dieses wiederum
bedingt über eine erhöhte Renin Ausschüttung die gesteigerte Aktivierung des Renin
Angiotensin-Aldosteron-Systems, was indirekt die hypokaliämische Alkalose aggraviert. In
diesen Prozess greifen Cyclooxygenaseinhibitoren ein, indem sie die Synthese von Prostaglandin
E2 aus Arachidonsäure hemmen. Allerdings haben Cyclooxygenase-Inhibitoren eine Reihe
unerwünschter Nebenwirkungen, von denen in diesem Zusammenhang die Nephrotoxizität die
wichtigste Rolle spielt. Das Ziel dieser Dissertation war, die Nierenfunktion von Kindern mit
Bartter-Syndrom, welche zumindest zeitweilig mittels eines Cyclooxygenase-Hemmers (meist
Indometacin) therapiert wurden, im longitudinalen Verlauf zu betrachten. Als Nebenzielgrößen
wurden Serum- und Sammelurinwerte im Langzeitverlauf betrachtet. Ausgewertet wurden
retrospektiv die erhobenen Daten der ersten 20 Lebensjahre von 23 Patientinnen und Patienten
mit Bartter-Syndrom, welche am Universitätsklinikum Marburg behandelt wurden. Innerhalb
dieses Kollektivs konnte die Tendenz zur Frühgeburtlichkeit durch den Polyhydramnion bestätigt
werden. Dementsprechend lag auch das Geburtsgewicht (absolut, sowie bezogen auf die
Perzentilen des Gestationsalters) unterhalb der Norm. Bei der Betrachtung der Körpergröße nach
Abschluss des Längenwachstums, zeigen sich leicht unterhalb der Norm liegende Werte. In der
longitudinalen Betrachtung aller erhobenen Werte für die glomeruläre Filtration, lagen der größte
Anteil im Stadium 2 der chronischen Nierenschädigung nach KDIGO. Auch bei der Auswertung
der transversalen glomerulären Filtrationsraten nach Erreichen des Erwachsenenalters, zeigte
sich, dass mit 11 Patienten der größte Anteil eine normale GFR von über 90 ml/min/1,73m2
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aufwies. Keiner der Patienten entwickelte eine Nierenfunktionseinschränkung größer als das
CKD Stadium 3a. Ein weiterer Marker der Nierenschädigung ist der Albumin /Kreatinin
Quotient. Bei diesem Parameter lag der größte Teil der erhobenen Werte im Grad A1. Den
schwersten Schädigungsgrad A3 erreichte nur ein geringer Anteil. Die Serumwerte für Natrium,
Calcium, Chlorid, Magnesium und Alkalische Phosphatase waren erwartungsgemäß überwiegend
im Normbereich zu finden. Wie auch in der Literatur beschrieben, liegt die überwiegende Anzahl
der erhobenen Messungen des Serumkaliums unterhalb der Norm, was in Kombination mit den
erhöhten Werten des Standardbikarbonats den Symptomkomplex der hypokaliämischen
metabolischen Alkalose als typische Ausprägung des Bartter-Syndroms repräsentiert. Im Zuge
der überschießenden Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems waren sowohl die
Serumwerte für Renin wie auch für Aldosteron überwiegend erhöht. Selbst wenn die Therapie
mit einem Cyclooxygenasehemmer offenbar die Symptomschwere reduzieren konnte, war die
Senkung der Prostaglandin E2 Synthese nicht ausreichend, um die überschießende Renin
Angiotensin-Aldosteron-System -Aktivierung vollständig zu verhindern. Anders als in der
Literatur beschrieben, lag im vorliegenden Patientenkollektiv der Großteil der Werte für das
Serumphosphat im Normbereich und oberhalb der Norm, anstatt die Tendenz zur
Hypophosphatämie zu bestätigen. Es kann diskutiert werden, dass dies durch die gesteigerte
tubuläre Reabsorption, infolge des intravasalen Volumenmangels sowie der metabolischen
Alkalose bedingt ist. In der Auswertung des Sammelurins ist insbesondere die Polyurie von
Bedeutung, welche sich auch im vorliegenden Patientenkollektiv, in Form der stark gesteigerten
Diurese, manifestierte, welche ab der Pubertät rückläufig war. Mit abnehmender Polyurie sanken
auch die Tagesausscheidungen pro Kilogramm Körpergewicht von Natrium, Kalium und
Calcium, während die Werte für die Kreatininausscheidung mit zunehmender Muskelmasse
anstiegen. Die Korrelation von Indometacindosis und glomerulärer Filtrationsrate war schwach
positiv, jedoch nicht signifikant. Signifikant war hingegen die negative Korrelation, mit mittlerer
Effektstärke, von Indometacin und Proteinurie. Demzufolge gingen höhere Indometacin
Tagesdosen mit einer geringeren Proteinurie ein. Abschließend wurde ein t-Test durchgeführt,
um die Frage zu beantworten, ob Menschen mit Bartter-Syndrom, welche langfristig mit einem
Cyclooxygenase-Hemmer (meist Indometacin) therapiert wurden eine schlechtere
Nierenfunktion haben als die Normalbevölkerung. Der t-Test ergab keinen signifikanten
Unterscheid zwischen den Mittelwerten der glomeruläre Filtrationsrate im Erwachsenenalter,
sodass die Nullhypothese (die Nierenfunktion bei Menschen mit Bartter-Syndrom und
langfristiger Cyclooxygenase-Hemmer Gabe (meist Indometacin) ist nicht schlechter als die der
Normalbevölkerung) nicht verworfen werden konnte. Um eine Aussage über das langfristige
Outcome der Nierenfunktion treffen zu können, ist eine Weiterbeobachtung des Kollektivs
notwendig sowie in folgenden Studien gegebenenfalls die Messung der glomerulären
Filtrationsrate mit sensitiveren Markern, zum Beispiel durch die Bestimmung von Cystatin C.
Bartter syndrome is a rare hereditary renal dysfunction within the tubulopathies. Defects in 5
different genes coding for ion channels (type I-III) or their regulators (type IV and V) lead to
reduced salt reabsorption, which in this form of tubulopathy particularly affects the ascending
part of the loop of Henle. The clinical presentation is highly dependent on the type and extent of
the defect and ranges from mild symptoms to life-threatening electrolyte imbalances. The major
symptoms are caused by salt loss due to the absorption deficit and consist mainly of polyuria and
polydipsia, as well as hypokalaemia. Some forms of Bartter syndrome are also particularly
threatening due to their prenatal presentation with polyhydramnios and the subsequent problems,
especially prematurity. A causal therapy is not yet available. However, some symptom control
can be achieved by therapy with cyclooxygenase inhibitors. Due to the favourable effect-side
effect profile, indomethacin is of crucial importance. Due to the hereditary channel defects, the
sodium chloride influx is also reduced in the macula, which leads to increased expression of
cyclooxygenase 2 and thus to increased prostaglandin E2 levels. This causes increased activation
of the renin-angiotensin-aldosteron-system via increased renin secretion, which indirectly
aggravates hypokalemic alkalosis. Cyclooxygenase inhibitors intervene in this process by
inhibiting the synthesis of prostaglandin E2 from arachidonic acid. However, cyclooxygenase
inhibitors have several side effects, of which nephrotoxicity is the most important in this context.
The aim of this dissertation was to observe the renal function of children with Bartter syndrome,
who were at least temporarily treated with cyclooxygenase inhibitors (mostly indomethacin), in
a longitudinal development. Serum and collected urine levels in the long-term development were
considered as well. Retrospectively and retrolectively collected data of the first 20 years of life of
23 patients with Bartter’s syndrome, who were treated at the University Hospital Marburg, were
evaluated. Within this collective, the tendency to preterm birth due to polyhydramnios could be
confirmed, and the birth weight was correspondingly below the norm. The observation of body
height after completion of length growth also shows values slightly below the norm. In the
longitudinal analysis of all levels for glomerular filtration, the largest proportion was in stage 2
of chronic kidney disease according to KDIGO. Also, when evaluating the transverse glomerular
filtration rates after reaching adulthood, it was found that with 11 patients, the largest proportion
had a normal glomerular filtration rate of more than 90 ml/min/1.73m2. None of the patients
developed renal function impairment higher than stage 3a according to KDIGO. Another
important marker of renal function impairment is the albumin/creatinine quotient. For this
parameter, the majority of the values recorded were in grade A1. Only a small proportion reached
the most severe degree of damage A3. As expected, the serum values for sodium, calcium,
chloride, magnesium and alkaline phosphatase were predominantly found in the normal range.
As also described in other sources, the vast majority of serum potassium measurements obtained
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were below normal, which in combination with the elevated levels of standard bicarbonate
represents the symptom complex of hypokalemic metabolic alkalosis as a typical presentation of
Bartter's syndrome. Because of excessive activation of the renin-angiotensin-aldosteron-system,
serum levels of both renin and aldosterone were predominantly elevated. Although therapy with
a cyclooxygenase inhibitor was apparently able to reduce symptom severity, the reduction of
prostaglandin E2 synthesis was not sufficient to completely prevent the excessive renin
angiotensin-aldosteron-system activation. Contrary to what is described in different sources, in
the present patient population, the majority of serum phosphate values obtained were within the
normal range and slightly above normal, rather than confirming the tendency towards
hypophosphataemia. It can be discussed that the tendency to higher phosphate values is due to
increased tubular reabsorption, as a result of intravascular volume deficiency as well as metabolic
alkalosis. In the evaluation of the urine collected over 24 hours, polyuria is of particular
importance, which also manifested in the form of increased diuresis. From puberty onwards, this
showed a decreasing tendency. With decreasing polyuria, the daily excretions per kilogram of
body weight of sodium, potassium and calcium also decreased, while the levels for creatinine
excretion, as expected, increased with increasing muscle mass. The correlation of indomethacin
dose and glomerular filtration rate was weakly positive but not significant. In contrast, the
negative correlation of indomethacin and proteinuria was significant. Accordingly, higher daily
indomethacin doses were associated with lower proteinuria. Conclusively, a t-test was performed
to answer the question of whether people with Bartter syndrome who received long-term therapy
with a cyclooxygenase inhibitor (usually indomethacin) had impaired renal function compared to
the normal population. The t-test showed no significant difference between the mean values of
glomerular filtration rate in adulthood, so the null hypothesis (renal function in people with Bartter
syndrome and long-term cyclooxygenase inhibitor administration (mostly indomethacin) is not
worse than that of the normal population) could not be rejected.
In order to be able to make a statement about the long-term outcome of the kidney function,
further observation of the patient collective is necessary, as well as the measurement of the
glomerular filtration rate with more sensitive markers, for example by the determination of
cystatin C.
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