Nachweis der Immuncheckpoint-Komponenten PD-L1 und PD-1 in Tumor- und Immunzellen bei Patienten mit Nierentumoren
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Die Immun-Checkpoint-Inhibition blockiert die ko-inhibitorische Interaktion zwischen Lymphozyten und Tumorzellen in der Tumormikroumgebung und stellt eine essentielle Therapieoption für metastasierte Krebserkrankungen, einschließlich Nierentumoren dar. Es können dabei spezifische Antikörper-basierte Medikamente verabreicht werden, die insbesondere gegen den programmierten-Todes-Rezeptor (PD-1) oder seinen Liganden (PD-L1) gerichtet sind. Aufgrund des heterogenen Ansprechens der Therapie, ist die Ana- lyse von PD-L1 und PD-1 in der Tumormikroumgebung sowie von löslichen Formen wie sPD-L1 und sPD-1 im Blut zur Identifizierung von prognostischen und prädiktiven Bio- marker-Surrogaten von Interesse.
In dieser Arbeit erfolgten die Nachweise von PD-L1 und PD-1 auf mRNA- und Protein- ebene im Tumorgewebe mit Differenzierung von Tumor- und Immunzellen. Zudem wur- den die löslichen Formen (sPD-L1) und (sPD-1) im Blut betrachtet. Dabei konnten Tu- morzellen als primäre Expressionsquelle von PD-L1 identifiziert werden, während Im- munzellen überwiegend PD-1 exprimierten. Diese Beobachtung basiert auf der Korrela- tion zwischen PD-L1-mRNA und PD-L1 Proteinexpression, repräsentiert durch den An- teil der gefärbten Tumorzellen (TPS-Score), sowie der Korrelation zwischen PD-1- mRNA und der Proteinexpression in Immunzellen (IC-Score). In Ergänzung, wurde be- obachtet, dass die Infiltration der untersuchten Immunzellen in die Tumorkompartimente mit erhöhten Spiegeln von PD-L1 und eines Interferon-g Markers (CXCL10) einherging, was die Interferon-g abhängige Signaltransduktion zwischen Immun- und Tumorzellen reflektiert. Bemerkenswert ist ferner, dass der PD-L1-TPS-Score und die PD-L1-mRNA Konzentration im Tumorgewebe nicht mit den sPD-L1-Spiegeln im Blut korrelierten. Vielmehr deuten ein signifikanter Anstieg der sPD-L1-Werte im Blutserum nach Tumor- resektion sowie eine Korrelation zwischen sPD-L1 und PD-L1-mRNA im Blut darauf hin, dass nicht primär das Tumorgewebe, sondern periphere Blutzellen zu den sPD-L1 Werten im Blut beitragen.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Interaktion zwischen Tumor- und Immunzellen sowie beteiligter Signalmoleküle wie Interferon-g relevant für die Expression von PD-L1 bei Nierentumoren sind, wobei Unterschiede zwischen den verschiedenen Tumorentitäten bestanden. Eine Assoziation zwischen PD-L1 im Tumor zur löslichen Form sPD-L1 im peripheren Blut war nicht offenkundig.
Immune checkpoint inhibition acts by blocking the co-inhibitory effect between lympho- cytes and tumor cells in the tumor microenvironment and represents an essential thera- peutic option for metastatic cancers, including renal tumors. Antibody-based drugs tar- geting particularly the programmed death receptor (PD-1) or its ligand (PD-L1) can be administered. Given the heterogeneous treatment response, a comprehensive examination of PD-L1 and PD-1 in tumor and tumor microenvironment, is important for identifying prognostic and predictive biomarker surrogates.
In the present study, PD-L1 and PD-1 were assessed at the mRNA and protein level in tumor tissue differentially for tumor and immune cells. In addition, the soluble forms (sPD-L1) and (sPD-1) were quantified in the peripheral blood. The tumor cells were iden- tified as primary source of PD-L1 expression whereas immune cells exhibited predomi- nant PD-1 expression. This observation is based on the correlation between PD-L1 mRNA and PD-L1 protein levels in tumor cells (TPS score) and on the correlation be- tween PD-1 mRNA and PD-1 protein levels in immune cells (IC score). In addition, tumor infiltration through immune cells was paralleled by increased levels of both PD-L1 and an interferon g marker (CXCL10) reflecting the interferon g dependent signal transduction between immune and tumor cells. Noteworthy, neither the PD-L1 TPS score nor the PD- L1-mRNA concentration in the tumor tissue correlated with the sPD-L1 blood levels. Rather, an observed increase of sPD-L1 increase after tumor resection along with its cor- relation with PD-L1-mRNA in blood suggests a non-tumor derived origin of sPD-L1 in blood.
The results indicate that the interaction between tumor and immune cells involving sig- naling molecules such as interferon g is relevant for the expression of PD-L1 in renal tumors where differences were observed between tumor entities. An association between PD-L1 in tumor tissue and soluble sPD-L1 in blood was not obvious.
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