New insights into dermal drug delivery pathways - Interplay between vehicle, active compound, and skin
Loading...
Files
Date
Publisher
Philipps-Universität Marburg
Abstract
In this thesis, new dermal drug delivery pathways that promote the dermal penetration of active compounds using the ex vivo porcine ear model, were investigated. Classical and novel approaches clearly demonstrate the complex interplay between vehicle, active compound, and skin. Therefore, different strategies were conducted to forecast the most suitable vehicle for efficient dermal penetration of an active compound.
The first step studied the effect of massage and skin hydration on the dermal penetration behaviour of active compounds. Massage influences the hydration state of skin due to the applied pressure during the treatment. Upon massaging the dermal formulations into the skin, the skin tissues are squeezed and cause the expulsion of water from deeper layers of the SC. The expulsed water acts as a water barrier on top of the skin that prevents the penetration of lipophilic active compounds and promotes the penetration of hydrophilic active compounds.
The second part investigated the effect of vehicle type and its components on the dermal penetration behaviour of active compounds. The solvent drag mechanism as a novel dermal drug delivery pathway of active compounds was introduced. The solvent drag mechanism means that liquids, i.e., water, paraffin, penetrates into the skin and drags the active compounds being dissolved in these vehicles along with into the skin. Additionally, results introduced the micellar-assisted penetration. The micellar properties of Lanette N allow the formation of o/w micelles and the encapsulation of lipophilic active compounds into the hydrophobic core of the o/w micelles. This micellar encapsulation allow the lipophilic active compounds to enter the skin via the apolar intercellular pathway and together with the o/w micelles via the polar pathway. Additionally, this part proved, the solvent drag mechanism for lipophilic and hydrophilic active compounds loaded in multi-component vehicles, i.e., NR-loaded or SF- loaded in Lanette N-based formulations. Moreover, this part proved the influence of different surfactant types and lipid contents on the penetration behaviour of lipophilic active compounds incorporated into semi-SLN that enhanced the skin penetration. The obtained data in this part highlight the combination of different mechanism to enhance the dermal drug delivery of active compounds, i.e., passive diffusion, solvent-drag mechanism, particle-assisted penetration, micellar-assisted penetration, that are likely to occur not step-wise but superimpose each other.
The third part studied the effect of surfactant type on the dermal penetration behaviour of active compounds. This study proved the micellar-assisted penetration upon application of NR-loaded TPGS-based surfactant solutions that can therefore act as “trojan horses” for dermal drug delivery of lipophilic active compounds.
The last step assisted the effect of hygroscopic vehicles on the dermal penetration behaviour of active compounds. This study proposed the solvent pullout mechanism as a novel dermal drug delivery mechanism of hydrophilic active compounds. The dermal application of hygroscopic solvents, i.e., polyethylene glycol (PEG 400), resulted in drawing water from deeper skin layers to the SC. This creates two opposite movements of water fronts, i.e., the PEG 400 solutions penetrating from the SC surface into deeper skin layers versus the water moving from deeper skin layers skin to the SC surface. Therefore, hydrophilic active compounds, being dissolved in the PEG formulations, are pulled-out from deeper layers into the viable skin by the penetrating-out water which is pulled out due to the hygroscopic properties of PEG.
The findings of this thesis provide evidence that the Marburg ex vivo skin model is a suitable model for testing the dermal penetration efficacy of active compounds from dermal formulations. A thorough investigation of a suitable vehicle is a prerequisite for effective dermal drug delivery, and it is a fundamental step to understand the complex interplay between vehicle, active compound, and skin.
In dieser Dissertation wurden neue dermale Wirkstoffverabreichungswege zur Förderung der dermalen Verabreichung anhand des Marburger ex vivo Schweineohrmodells untersucht. Klassische und neuartige Ansätze zeigen das komplexe Zusammenspiel zwischen Vehikel, Wirkstoff und Haut. Daher wurden verschiedene Strategien angewandt, um das am besten geeignete Vehikel für eine effiziente dermale Hautpenetration eines Wirkstoffs zu ermitteln.
Im ersten Schritt der Arbeit wurde der Effekt von Massage und Hautfeuchtigkeit auf das dermale Penetrationsverhalten von Wirkstoffen untersucht. Die Massage beeinflusst den Feuchtigkeitszustand der Haut aufgrund des während der Behandlung ausgeübten Drucks. Beim Einmassieren der dermalen Formulierungen in die Haut werden die Hautgewebe zusammengedrückt und bewirken die Verdrängung von Wasser aus tieferen Schichten der Haut. Das verdrängte Wasser wirkt als Wasserbarriere auf der Haut, die das Eindringen lipophiler Wirkstoffe verhindert und das Eindringen hydrophiler Wirkstoffe fördert.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss des Vehikeltyps und seiner Komponenten auf das dermale Penetrationsverhalten von Wirkstoffen untersucht. Der solvent drag Mechanismus wurde als neuartiger dermaler V erabreichungsweg für Wirkstoffe eingeführt. Dieser Mechanismus besagt, dass bei der Penetration von Flüssigkeiten, z. Bsp. Wasser und Paraffin, die in diesen Vehikeln gelösten Wirkstoffe mit in die Haut gezogen werden. Darüber hinaus führten die Ergebnisse die durch Mizellen unterstützte Penetration - micellar-assisted penetration - ein. Die mizellaren Eigenschaften von Lanette N ermöglichen die Bildung von O/W-Mizellen und die Einkapselung lipophiler Wirkstoffe in den hydrophoben Kern der O/W- Mizellen. Diese mizellare Einkapselung ermöglicht den lipophilen Wirkstoffen, über den apolaren interzellulären Weg und zusammen mit den O/W-Mizellen über den polaren Weg in die Haut einzudringen. Darüber hinaus verifizierte dieser Teil den solvent drag Mechanismus für lipophile und hydrophile Wirkstoffe, die in Mehrkomponentenvehikel geladen sind, d. h. NR-geladen oder SF-geladen in Formulierungen auf Lanette N-Basis. Zusätzlich bewies dieser Teil den Einfluss verschiedener Tensidtypen und Lipidgehalte auf das Penetrationsverhalten lipophiler Wirkstoffe, die in semi-SLN eingearbeitet sind, was einen großen Einfluss auf die Verbesserung der Hautpenetration hat. Die in diesem Teil erhaltenen Daten heben die Kombination verschiedener Mechanismen zur V erbesserung der dermalen Arzneimittelverabreichung von Wirkstoffen hervor, d. h. passive Diffusion, solvent drag Mechanismus, partikelunterstützte Penetration, mizellarunterstützte Penetration, die wahrscheinlich nicht schrittweise erfolgen, sondern sich gegenseitig überlagern.
Der dritte Teil untersuchte die Wirkung des Tensidtyps auf das dermale Penetrationsverhalten von Wirkstoffen. Diese Studie bewies die mizellarunterstützte Penetration bei Anwendung von NR-beladenen TPGS-basierten Tensidlösungen, die daher als „Trojanische Pferde“ für die dermale Arzneimittelverabreichung lipophiler Wirkstoffe fungieren können. Die Fähigkeit lipophiler Wirkstoffe, duale Penetrationswege zu nutzen, d. h. polar und apolar, liefert den Beweis, dass die mizellare Solubilisierung lipophiler Wirkstoffe ein neuartiges und wirksames Formulierungsprinzip für eine verbesserte und maßgeschneiderte dermale Arzneimittelabgabe lipophiler Wirkstoffe sein kann.
Der letzte Schritt der Arbeit untersuchte die Wirkung hygroskopischer Vehikel auf das dermale Penetrationsverhalten von Wirkstoffen. In dieser Studie wurde der solvent-pullout Mechanismus als neuartiger Mechanismus zur dermalen Verabreichung von hydrophilen Wirkstoffen vorgeschlagen. Die dermale Anwendung hygroskopischer Lösungsmittel, z. B. Polyethylenglykol (PEG 400), führte dazu, dass Wasser aus tieferen Hautschichten in die oberen Hautschichten gelangt. Dadurch entstehen zwei gegensätzliche Wasserfronten, d. h. eindringendes und austretendes Wasser im polaren Penetrationsweg. Die PEG 400-Lösungen dringen von der Hautoberfläche in tiefere Hautschichten ein, während das Wasser von tieferen Hautschichten zur Hautoberfläche gelangt. Daher werden hydrophile Wirkstoffe, die im eindringenden Wasser gelöst sind, aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften von PEG wieder herausgezogen und an einem tieferen Eindringen in die Haut gehindert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass das Marburger ex vivo Schweineohrmodell ein geeignetes Modell für die Prüfung der dermalen Penetrationswirksamkeit von Wirkstoffen aus topischen Formulierungen ist. Die gründliche Untersuchung eines geeigneten Vehikels ist die Voraussetzung für eine effektive dermale Wirkstoffabgabe und ein grundlegender Schritt zum Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Vehikel, Wirkstoff und Haut.
Review
Metadata
License
This item has been published with the following license: In Copyright