Phänotypisierung von Kindern mit zystischen Nierenerkrankungen in Deutschland unter Berücksichtigung der Marburger Single Center Kohorte im Rahmen der NEOCYST-Studie
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Das NEOCYST (Network for Early Onset CYSTic kidney disease)-Konsortium ist ein BMBF-gefördertes multizentrisches Netzwerk zur Untersuchung zystischer Nierenerkrankungen. In jährlichen Follow-up-Untersuchungen werden u.a. die pseudonymisierten Daten von Kindern und Jugendlichen mit den vier seltenen Erkrankungen ARPKD, NPHP, BBS und HNF1ß-Nephropathie erhoben, Biomaterial asserviert und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen (deep phenotyping) untersucht.
Im Rahmen der Marburger Kohortenstudie sowie der Zusammenführung mit weiteren Daten aus allen deutschen Zentren zum Erhebungszeitpunkt (07/2020) wurden insg. 504 Patienten, 487 deutschlandweit und 17 aus der Marburger Kohorte, in die Analyse mit einbezogen. Von den vier Krankheiten wurde für die NPHP die größte Patientengruppe und für die HNF1ß-Gruppe die kleinste Patientengruppe untersucht. Eine umfassende Datenerhebung sowie die Funktion als regionales Schwerpunktzentrum ermöglicht die Ergänzung der statistischen Auswertung der Gesamtkohorte durch eine deskriptive Auswertung der Marburger Kohorte.
Ziel war es, quantitative Erkenntnisse über den Verlauf der Nierenfunktion, sowie eine Prognose zum Eintreten einer Dialysepflichtigkeit und die Wahrscheinlichkeit des Eintretens extrarenaler Symptome zu kombinieren. Daraus sollten sich potenzielle Ansätze zur Optimierung der medizinischen Versorgung ableiten lassen, um idealerweise bereits vor der Geburt durch spezifische genetische Testung das Ausmaß der voraussichtlichen Manifestation abzuschätzen und möglichst früh zu therapieren.
Die relativen Häufigkeiten der Krankheitsfälle ergeben für die Gesamtkohorte zu 17 % HNF1ß, 24 % BBS und 36 % NPHP sowie 22 % sonstige. Die Häufigkeiten der Marburger Gruppe sind mit Ausnahme der NPHP (47 % vs. 36 % Gesamtkohorte) mit 24 % BBS, 18 % HNF1ß und 12 % sonstige damit vergleichbar. Im Mittel trat die terminale Niereninsuffizienz bei NPHP- und BBS-Pat bei etwa 10 J. auf, bei der HNF1ß-Nephropathie unerwartet bereits mit 1,25 J. Die HNF1ß-Gruppe wies zudem als einzige eine neg. mediane Steigung bei dem Vergleich der jährlichen GFR-Änderung (-0,07 ml/min) auf. Wesentliche Laborwerte (Mg, Ca sowie HbA1c) zeigen mit progredientem Nierenversagen bis zum 18. Lebensjahr hin die zu erwartenden Verläufe für die bundesweite Auswertung. Interessant ist der gleichsame, wenn auch geringfügige, mediane Magnesium-Verlust sowohl für die HNF1ß-Nephropathie, welche dafür bekannt ist, als auch für die damit weniger assoziierte NPHP. Ebenso ist nicht nur für die HNF1ß-Gruppe sondern bei allen Erkrankungen ein HbA1c-Anstieg zu vermerken.
Extrarenale Manifestationen (neurologisch, ophthalmologisch, kardial) zeigten sich insbes. für BBS- und NPHP-, seltener für HNF1ß-Pat.
Zusammengefasst ist das Krankheitsbild bezogen auf den Verlauf der Nierenfunktion und den Blutwertverlauf für die NPHP und das BBS überwiegend homogen, während sich die Untersuchungsergebnisse der HNF1ß-Nephropathie von denen der anderen beiden klinisch unterscheiden. Unerwartet stellt sich hierbei die HNF1ß-Nephropathie als die ungünstigere Erkrankung dar, was auf eine mögliche Überlagerung der zwei Typen (very early onset- vs. late-onset-Typ) bei der Auswertung zurückgeführt werden könnte. Zur Vermeidung von Überlagerungen der Ergebnisse beider Typen sollte daher eine Differenzierung zwischen den Entitäten in weiterführenden Untersuchungen diskutiert werden. Auch bei den anderen beiden Gruppen wäre eine separate Auswertung der Daten, nach individualisierter Gruppierung der Patienten, zu empfehlen, um unerwartete Ergebnisse besser zu verifizieren.
Zusätzlich zu den renalen Effekten ist die extrarenale Entwicklung bei der HNF1ß-Nephropathie deutlich weniger eingeschränkt als dies bei dem BBS und der NPHP der Fall ist. Bei Letzteren sind deutlich mehr Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen zu beobachten, was sie diesbezüglich zu den schwerwiegenderen Erkrankungen macht.
Insgesamt bestätigen die Untersuchungsergebnisse vergleichend zur gängigen Literatur eine breite phänotypische Ausprägung der betrachteten zystischen Nierenerkrankungen.
Es lassen sich mithilfe dieser Übersichtsarbeit zumindest allgemeine Aussagen zum Krankheitsverlauf bzgl. leichter und schwerer Formen treffen; eine abschließende Einschätzung des zu erwartenden Schweregrads allein auf Basis der erhobenen Daten ist allerdings nicht in Gänze möglich. Bei allen betrachteten Ziliopathien müsste für jeden individuellen Patienten die genetische Aberration mit der zugehörigen klinischen Symptomatik genau in Beziehung gesetzt und ausgewertet werden, um eine Kartierung zu erhalten, die dann bei Patienten mit ähnlichem Genotyp für eine ungefähre Verlaufsvorhersage genutzt werden könnte.
The NEOCYST (Network for Early Onset CYSTic kidney disease) consortium is a BMBF-funded multicenter network for the investigation of cystic kidney diseases. In annual follow-up studies, the pseudonymized data of children and adolescents with the four rare diseases ARPKD, NPHP, BBS and HNF1ß nephropathy are collected, biomaterial is preserved, and genotype-phenotype correlations (deep phenotyping) are investigated.
As part of the Marburg cohort study and the consolidation with other data from all German centers at the time of the survey (07/2020), a total of 504 patients, 487 Germany-wide and 17 from the Marburg cohort, were included in the analysis. Of the four diseases, the largest patient group was examined for the NPHP and the smallest for the HNF1ß group. Comprehensive data collection and the function as a regional focus center made it possible to supplement the statistical analysis of the overall cohort with a descriptive analysis of the Marburg cohort.
The aim was to combine quantitative findings on the progression of kidney function, as well as a prognosis for the development of dialysis dependency and the risk of extrarenal symptoms. From this, potential approaches for optimizing medical care were to be derived, ideally to estimate the extent of the anticipated manifestation before birth through specific genetic testing and to treat it as early as possible.
The relative occurrence rates for the overall cohort are 17% HNF1ß, 24% BBS, 36% NPHP and 22% other. Apart from NPHP (47 % vs. 36 % total cohort), the occurrences in the Marburg group are comparable with 24 % BBS, 18 % HNF1ß and 12 % other. On average, terminal renal insufficiency occurred in NPHP and BBS patients at about 10 years, in the HNF1ß nephropathy unexpectedly already at 1.25 years. The HNF1ß group was also the only one to show a negative median slope in the comparison of the annual GFR change (-0.07 ml/min). Important laboratory values (Mg, Ca and HbA1c) show the expected courses for the nationwide evaluation with progressive renal failure up to the age of 18. It is interesting to note the same median magnesium loss for both HNF1ß nephropathy, which is known for this, and for NPHP, which is less associated with it. Similarly, an increase in HbA1c is noted not only for the HNF1ß group but for all diseases.
Extrarenal manifestations (neurological, ophthalmological, cardiac) were seen in particular in BBS and NPHP patients, and less frequently in HNF1ß patients.
In summary, the clinical picture is predominantly homogeneous in terms of the course of renal function and blood values for NPHP and BBS, while the examination results of HNF1ß nephropathy differ clinically from those of the other two. Unexpectedly, HNF1ß nephropathy appears to be the less favorable disease, which could be due to a possible overlap of the two types (very early onset vs. late-onset type) in the evaluation. To avoid overlapping results of both types, a differentiation between the entities should therefore be discussed in further studies. A separate evaluation of the data for the other two groups, after individualized grouping of the patients, would also be recommended to better verify unexpected results.
In addition to the renal effects, extrarenal development is significantly less restricted in HNF1ß nephropathy than in BBS and NPHP. In the latter, significantly more malformations and developmental disorders are observed, which makes them the more serious diseases in this respect.
Overall, the results of the study confirm a broad phenotypic distribution of the cystic kidney diseases considered in comparison to the current literature.
With the help of this review, at least general statements can be made about the course of the disease regarding mild and severe forms; however, a conclusive assessment of the expected severity based solely on the data collected is not possible in its entirety. For all ciliopathies considered, the genetic aberration would have to be precisely correlated and evaluated with the associated clinical symptoms for each individual patient to obtain a mapping that could then be used for an approximate prediction of the course of the disease in patients with a similar genotype.
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