Metall-vermittelte Allylsubstitution fluorierter Olefine und Synthese von Fluortrifluormethylgruppen
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
In Projekt A wurden die Pd-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen unter Verwendung von Organozink- oder Organobor-Reagenzien mit fluorierten sekundären Allylcarbonaten untersucht. Der Schwerpunkt lag dabei auf Aryl-Ally-Kreuzkupplungsreaktionen unter Verwendung von Aryl-Nukleophilen. Die NEGISHI-Kupplung ergab im Vergleich zur SUZUKI-Kupplung insgesamt eine höhere Ausbeute der gewünschten Produkte, da die β-H-Eliminierung und die Defluorierungsreaktion weitgehend reduziert werden konnten. Aufgrund der begrenzten Anwendbarkeit des Substrats und der Schwierigkeit, die Enantioselektivität der Produkte zu bestimmen, bleibt die Verwendung der NEGISHI-Kupplung für die Funktionalisierung von fluorierten Allylverbindungen eine Herausforderung. In beiden Kupplungsreaktionen konnten keine γ-Produkte isoliert werden, obwohl sie als aktive Zwischenprodukte identifiziert wurden, die zu den Doppeladditionsprodukten führten.Um das Problem zu lösen, wurde das Projekt B mit dem Ziel initiiert, die γ-Regioselektivität zu verbessern und stabilere F-haltige tetrasubstituierte Kohlenstoffzentren zu schaffen. Zu diesem Zweck wurde die Cu-vermittelte allylische Substitution des sekundären Allylphosphats unter Verwendung der GRIGNARD-Reagenzien untersucht. Die regioselektive Fluorierung des 1,3-Diketons mit DFMBA liefert das Fluoroenon. Die anschließende racemische Reduktion und Phosphorylierung führte zu verschiedenen Allylphosphaten. Um das Potenzial für den Chiralitätstransfer in nachfolgenden allylischen Substitutionsreaktionen zu untersuchen, wurde die enantioselektive Synthese des chiralen Alkohols aus dem Fluoroenon erforscht. Die asymmetrische 1,2-Reduktion unter Verwendung eines chiralen Spiroboratesters zeigte eine hohe Enantioselektivität für die Substrate. Die FTF Verbindungen wurden unter Verwendung von CuCN·2LiCl und verschiedenen GRIGNARD Reagenzien synthetisiert. Die Reaktion zeigte eine hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen in der Substratbreite, hohe γ-Regioselektivität und eine ausgezeichnete (E)-Stereoselektivität. Bislang ist dies die erste Methode, bei der allylische Substitutionsreaktionen zur Installation der FTF-Gruppe eingesetzt werden. Der Chiralitätstransfer von enantiomerenreinen Phosphaten zu den entsprechenden skalemischen Produkten zeigt das stereoselektive Potenzial dieser Methode. Die absolute Konfiguration wurde durch eine chiralpool-Synthese unter Verwendung des Alkohols bestimmt.
In project A, the Pd-catalyzed cross-coupling reactions utilizing organozinc or organoboron reagents with fluorinated allylic secondary carbonates were studied. The primary emphasis was on aryl-ally cross-coupling reactions employing aryl nucleophiles. The NEGISHI coupling gave overall higher yield of the desired product when comparing with SUZUKI coupling, as β-H-elimination and defluorination reaction could be largely reduced. Due to the limited applicability of the substrate scope and the inability to determine the enantioselectivity of the products, using the NEGISHI coupling for the functionalization of fluorinated allylic compounds remains challenging. In both coupling reactions, no γ-products could be isolated, although they were confirmed as active intermediates leading to the double addition product.To address the challenge, the project B was initiated with the aim of enhancing the γ-regioselectivity and creating more stable F-containing tetra-substituted carbon centers. To this end, the Cu-mediated allylic substitution of secondary allylic phosphate utilizing GRIGNARD reagent was studied. The regioselective fluorination using DFMBA of the 1,3-diketone provides the fluoroenone. Subsequent racemic reduction and phosphorylation resulted in various allylic phosphates. To investigate the potential for chirality transfer in subsequent allylic substitution reactions, the enantioselective synthesis of chiral alcohol from the fluoroenone was explored. The asymmetric 1,2-reduction utilizing a chiral spiroborate ester exhibited high enantioselectivity. FTF-compounds were synthesized utilizing CuCN·2LiCl and various GRIGNARD reagents. The reaction demonstrated a broad substrate scope, high γ-regioselectivity and excellent (E)-stereoselectivity. To date, this is the first method applying allylic substitution reactions to install FTF-group. Chirality transfer from enantiopure phosphates to the corresponding scalemic products indicate the stereoselective potential of this method. The absolute configuration was determined by a chiral pool synthesis.