The tissue-specific protumorigenic impact of type 17 T cells in pancreatic ductal adenocarcinoma and ovarian cancer microenvironments
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Authors
Publisher
Philipps-Universität Marburg
Abstract
This thesis discusses the protumorigenic impact of Tc17 and Th17 cells on the tumor microenvironment (TME) of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and ovarian cancer (OC).
Tc17 cells and their functions in PDAC have not been investigated so far. Here, we describe how Tc17 cells enhance tumor progression in this context. High levels of Tc17 in PDAC exhibited a strong correlation with tumor staging and reduced patient survival.
Tc17 cells, through the synergistic action of IL-17A and TNF, induced the differentiation of inflammatory cancer-associated fibroblasts (iCAF). Co-culture of pancreatic tumor cells with Tc17-iCAFs resulted in increased proliferation and elevated expression of antiapoptotic, as well as proliferation- and, metabolism-, associated genes. In different mouse models, we could confirm in vivo the tumor growth-promoting effect of Tc17-iCAFs on murine and human tumors, which was dependent on IL-17RA expression.
In OC, the prognostic value and the influence of Th17 cells on the TME is controversially discussed. Here, we demonstrated enrichment of Th17 cells in early omental metastases. Additionally, we identified mesothelial cells as targets for the classical Th17 cytokines, IL-17A and TNF. In primary omental mesothelial cells (MESO), IL-17A and TNF synergistically induce mesenchymal transition and an inflammatory phenotype. This phenotype was partially confirmed ex vivo via single-cell RNA sequencing. IL-17A and TNF disrupted the mesothelial monolayer integrity by downregulating tight-junction protein 1 (ZO1) expression and enhanced expression of the adhesion molecule VCAM-1. These changes facilitated increased attachment of tumor cells to the monolayer. As a positive feedback loop, the MESO secretome after IL-17A and TNF stimulation promoted differentiation of Th17 cells. In summary, we identified two novel, tissue-specific mechanisms of how different IL-17Aand
TNF-secreting cell populations mediate their protumorigenic properties via different players of the TME, fibroblasts and mesothelial cells, in PDAC, respectively OC.
In dieser Arbeit werden die protumorigenen Auswirkungen von Tc17- und Th17-Zellen auf die Tumormikroumgebung von duktalen Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse
(PDAC) und Ovarialkarzinoms (OC) diskutiert.
Tc17-Zellen und ihre Funktionen in PDAC wurden bisher noch nicht untersucht. Hier beschreiben wir, wie Tc17-Zellen die Tumorprogression in diesem Zusammenhang fördern. Hohe Tc17-Konzentrationen in PDAC korrelieren stark mit dem Tumorstadium
und reduzierten Überleben der Patienten. Tc17-Zellen induzieren durch die synergistische Wirkung von IL-17A und TNF die Differenzierung von entzündlichen krebsassoziierten Fibroblasten (iCAF). Die Co-Kultur von Tumorzellen mit Tc17-iCAFs
führt zu einer verstärkten Proliferation und einer erhöhten Expression von antiapoptotischen sowie proliferations- und stoffwechselassoziierten Genen.
In verschiedenen Mausmodellen bestätigen wir in vivo die tumorwachstumsförderndeWirkung von Tc17-iCAF auf murine und humane Tumore, die von der Expression IL-17
Rezeptors A abhängig ist.
In OC wird der prognostische Wert und der Einfluss von Th17-Zellen auf das TME
kontrovers diskutiert. Hier weisen wir eine Anreicherung von Th17-Zellen in frühen omentalen Metastasen nach. Außerdem identifizieren wir Mesothelzellen als Zielzellen der klassischen Th17-Zytokine IL-17A und TNF. In primären Mesothelzellen aus dem Omentum induzieren IL-17A und TNF synergistisch eine mesenchymale Transformation und einen entzündlichen Phänotyp. Dieser Phänotyp bestätigt sich teilweise ex vivo durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung. IL-17A und TNF beeinflussen die Integrität der mesothelialen Monoschicht negativ, indem sie die Expression des Tight-Junction-Proteins 1 (ZO1) herunterregulieren und die Expression des Adhäsionsmoleküls VCAM-1 erhöhen. Diese Veränderungen erleichtern die verstärkte Anheftung von Tumorzellen an die Mesothelzellschicht. In einer positiven Rückkopplungsschleife fördert das Sekretom von Mesothelzellen nach IL-17A- und TNF-Stimulation die Differenzierung von Th17-Zellen.
Zusammenfassend haben wir zwei neuartige, gewebespezifische Mechanismen
identifiziert, die beschreiben, wie verschiedene IL-17A- und TNF-sezernierende
Zellpopulationen ihre protumorigenen Eigenschaften über verschiedene Akteure der
Tumormikroumgebung, Fibroblasten und Mesothelzellen, im duktalem Adenokarzinom
des Pankreas bzw. im Ovarialkarzinom vermitteln.