Vitamin D Supplementierung bei COVID-19 Patient*innen in randomisierten kontrollierten Studien: Systematischer Review und Metaanalyse
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Im Dezember 2019 wurde erstmals das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 beschrieben, welches sich in kürzester Zeit weltweit verbreitet und zur Pandemie, mit stetig steigenden Fallzahlen und Todesfällen, führte.
In zahlreichen Beobachtungsstudien konnte festgestellt werden, dass schwere COVID- 19 Verläufe mit einem niedrigen Vitamin D Serumspiegel korrelierten und hier somit ein möglicher Ansatzpunkt zur Beeinflussung krankheitsbezogener Komplikationen liegen könnte. Im Zusammenhang mit anderen Infektionserkrankungen, vor dem Ausbruch von SARS-CoV-2, wurden die immunologischen Effekte von Vitamin D bereits vielseitig untersucht und signifikante Zusammenhänge zwischen dem Vitamin D Status von Patient*innen und der Schwere von Krankheitsverläufen beobachtet. Zudem konnten Vitamin D Supplementierungen in klinischen Studien positive Effekte auf den Krankheitsverlauf von respiratorischen Infektionserkrankungen zeigen.
Dies führte zur Formulierung der Fragestellung unserer Metaanalyse, die Effekte einer Vitamin D Supplementierung auf den Krankheitsverlauf von COVID-19 im Rahmen von randomisierten-kontrollierten Studien zu untersuchen. Dabei lag ein Fokus dieser Metaanalyse auf den verschiedenen Dosierungsformen der Vitamin D Supplementierung.
Im systematischen Review identifizierten wir acht randomisierte-kontrollierte Studien, die unsere Einschlusskriterien erfüllten. Die Analyse der Daten von insgesamt 657 COVID-19 Patient*innen zeigte im primären Endpunkt dieser Studie, dass eine Vitamin D Supplementierung keinen signifikanten Effekt auf die Mortalität von COVID-19 verglichen mit der Kontrollgruppe hatte. Es konnten nur Tendenzen eines protektiven Effekts beobachtet werden, mit einem Odds Ratio von 0,74 (95%-CI 0,32–1,71; p=0,48). Die Analyse von vier Studien zur Hospitalisierungsdauer bei COVID-19 Patient*innen zeigte einen kürzen Krankenhausaufenthalt nach Vitamin D Gabe mit einer Mittelwertdifferenz von -0,28 gemessen in Tagen. Auch in Bezug auf eine intensivmedizinische Behandlung zeigten sich bei Vitamin D Supplementierung Tendenzen eines geringeren Bedarfs. Die Analyse von fünf Studien ergab hier ein Odds Ratio von 0,41. In die Analyse zur invasiven Beatmung konnten drei Studien eingeschlossen werden, die mit einem Odds Ratio von 0,52 ebenso Tendenzen eines geringen Bedarfs bei Vitamin D Gabe zeigten. In den sekundären Endpunkten konnten somit ebenso Tendenzen protektiver Effekte nach Vitamin D Gabe bei COVID-19 Patient*innen beobachtet werden, jedoch konnte auch hier keine statistische Signifikanz erreicht werden.
Bei Betrachtung der Studien, in denen die COVID-19 Patient*innen mehr als eine Gabe Vitamin D erhielten, zeigten sich jeweils stärkere Effekte der Vitamin D Supplementierung auf die erhobenen klinischen Endpunkte. In Bezug auf die Mortalität lag das Odds Ratio bei 0,33.
Unsere Studie war damit die erste Metaanalyse zur Vitamin D Supplementierung im Kontext von COVID-19, die nur randomisierte-kontrollierte Studien einschloss und einen Fokus auf die verschiedenen Dosierungen von Vitamin D legte. Andere Studien zu Vitamin D im Zusammenhang mit respiratorischen Infektionserkrankungen, die vor dem Ausbruch von SARS-CoV-2 durchgeführt wurden, und Analysen zu COVID-19 konnten ähnliche protektive Effekte von Vitamin D zeigen. Eine große Limitation unserer Metaanalyse und zahlreicher durchgeführter und laufender Studien liegt jedoch in den fehlenden Datenerhebungen zu Vitamin D Serumkonzentrationen. In einigen Studien werden keine Vitamin D Serumlevel erfasst, andere können nach Vitamin D Gabe keinen signifikanten Vitamin D Serumanstieg verzeichnen, sodass der wahre Effekt von Vitamin D auf die klinischen Endpunkte nicht erhoben werden kann. Eine weitere Limitation unserer Metaanalyse liegt in dem geringen Umfang an Daten und deren Qualität. Unsere eingeschlossenen Studien sind sehr heterogen und fehlende Informationen zu den Patient*innen limitieren die Aussagekraft und Übertragbarkeit der Ergebnisse.
Um den Einfluss von Vitamin D auf den Krankheitsverlauf von COVID-19 beurteilen zu können, bedarf es weiterer hoch-qualitativer Studien, die den Zusammenhang zwischen einer Vitamin D Supplementierung, den durch Vitamin D Gabe erreichten Serumkonzentrationen der COVID-19 Patient*innen und den klinischen Ergebnissen untersuchen. Diese könnten dazu beitragen, die beobachteten protektiven Effekte von Vitamin D im Kontext von COVID-19 zu quantifizieren.
In December 2019 the novel coronavirus SARS-CoV-2 emerged and lead to a global pandemic with continuously increasing COVID-19 case numbers and disease-related deaths.
In the context of COVID-19, observational studies showed a correlation between severe COVID-19 cases and a low vitamin D serum concentration. Before the emerge of SARS- CoV-2 similar observations lead to the discussion of vitamin D and its immunological effects in patients with respiratory infections. Furthermore, a vitamin D supplementation did improve clinical outcomes in patients with respiratory infections in several clinical trials.
This led to our meta-analysis, aiming to assess the effect of vitamin D supplementation on clinical outcomes in COVID-19 patients by analyzing randomized controlled trials only and focusing on vitamin D dosing regimen.
This systematic review identified eight randomized controlled trials with a total of 657 patients, which met our eligibility criteria. Although no statistically significant effects were reached, the use of vitamin D supplementation showed a trend for reduced mortality compared to the control group as our primary outcome. The odds ratio was 0,74 (95%-CI 0,32–1,71; p=0,48). The analysis of four trials on the lengths of hospitalization as a secondary outcome showed a mean difference of -0,28 measured in days. The need for the admission to an intensive-care-unit showed trends of a lower need with an odds ratio of 0,41 by analyzing five clinical trials. Patients receiving vitamin D supplementation showed a lower need for mechanical ventilation compared to the control group with an odds ratio of 0,52 in the analysis of three trials.
Even stronger effects were observed when vitamin D was administered repeatedly. For the outcome mortality in COVID-19 patients we assessed an odds ratio of 0,33 compared to the control group. However, no statistical significance was reached.
This study was the first meta-analysis analyzing vitamin D supplementation in the context of COVID-19 in randomized controlled trials only and focusing on vitamin D dosing regimen. Previous studies investigating vitamin D serum concentrations and its supplementation in patients with other respiratory infections, before the emerge of SARS-CoV-2, and studies in the context of COVID-19 observed similar protective trends of vitamin D.
A strong limitation of our study is the leak of analyzations on vitamin D serum concentrations. Some trials did not measure vitamin D serum levels, others were not able to show a significant increase in vitamin D serum concentrations. Hence, it is impossible to assess the true effect of vitamin D supplementation on the COVID-19 related clinical outcomes. Furthermore, the low amount and quality of data on this subject is limiting our results. Analyzed trials were heterogenous and missing data is limiting the strengths of our results.
To assess the true effect of vitamin D in the context of COVID-19 further investigations are required, including high-quality clinical trials, focusing on the effect of vitamin D supplementation on the increase of vitamin D serum concentrations and disease-related clinical outcomes.
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