Bedeutung der Matrix-Metalloproteinasen in der Pathogenese thorakaler Aortenpatholgoien: Bestimmung der Expression von MMP-1, MMP-9, TIMP-1 und TIMP-2 in Aortenaneurysmen und Aortendissektionen
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Aortenaneurysmen und -dissektionen stellen die zwei häufigsten Erkrankungen der Aorta dar und sind aufgrund der steigenden Inzidenz sowie hohem Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko ein zentrales Thema aktueller Untersuchungen. Nach heutigem Wissensstand ist der Pathomechanismus der Entstehung von Aortenaneurysmen und Aortendissektionen noch nicht ausreichend geklärt. In einzelnen Studien konnte die zentrale Rolle von MMPs im Abbau der Extrazellularmatrix in Aortenaneurysmen dargestellt werden. Dagegen ist die Studienlage zu Aortendissektionen bisher gering erforscht.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch die Analyse der Expression von Matrix-Metalloproteinasen und deren Inhibitoren in thorakalen Aortenaneurysmen und -dissektionen neue Erkenntnisse in der Entstehung zu gewinnen. Hierzu erfolgte die histologische Untersuchung von humanem Gewebe der Aorta ascendens, welche im Rahmen eines Ascendensersatzes bei 104 Patienten mit thorakalen Aortenaneurysmen und -dissektionen entnommen wurde. Zusätzlich wurde das Gewebe von 7 gesunden Aorten als Kontrollgruppe untersucht. Anhand immunhistochemischer Färbungen von MMP-1, MMP-9 als Metalloproteinasen und TIMP-1 und TIMP-2 als deren Inhibitoren konnte anhand der Färbungsintensität ein Score von 0 bis 3 erhoben werden. Es erfolgte anschließend eine statistische Auswertung der Scores sowie aller Patientendaten und ein Vergleich zwischen den Gruppen „Aneurysma“, „Dissektion“ und „Aortengesunde“. Zudem erfolgte die radiologische Beurteilung präoperativer Computertomographie-Bilder der Aorta mit Messung des aortalen Durchmessers.
Während in der gesunden Kontrollgruppe kaum MMPs und TIMPs nachweisbar waren, zeigte sich in den pathologischen Aortenproben (Aneurysmen und Dissektionen) eine erhöhte Expression von MMP-1, MMP-9 und TIMP-1 und TIMP-2. Im Vergleich zwischen Aneurysmen und Dissektionen zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied mit vermehrter Expression von MMPs und TIMPs in der Gruppe der Dissektionen. Bei der differenzierten Betrachtung des Expressionsortes ließ sich eine stark variierende Expression in den einzelnen Wandschichten nachweisen. Es zeigte sich in den Dissektionen im Bereich der Media und Adventitia eine höhere Expression von MMP-1 und -9 und TIMP-1 und -2 im Vergleich zu den Aneurysmen. In der Auswertung der präoperativen Bildgebung der Aorta ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem aortalen Durchmesser und dem Grad der MMP- und TIMP-Expression nachweisen.
Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen zum einen, dass sowohl die Gelatinase MMP-9 als auch die Kollagenase MMP-1 durch inflammatorische Prozesse in den äußeren Wandschichten der Aorta an der Entstehung von thorakalen Aortenaneurysmen und -dissektionen beteiligt sind und in Dissektionen eine vermehrte Aktivität von MMPs gegenüber Aneurysmen besteht. Zum anderen konnten neue Erkenntnisse zur genaueren Lokalisation gewonnen werden, die die Theorie des Hypoxie-induzierten Umbaus der äußeren Wandschichten unterstützen. Es ist anzunehmen, dass eine vermehrte Ausschüttung von Wachstumsfaktoren multiple Umbauprozesse und eine Neovaskularisation induziert. Dadurch erfolgt eine Schwächung der Gefäßwand und somit wird die Entstehung von Aortendissektionen begünstigt.
Weiterführende Untersuchungen, insbesondere in vitro und in vivo-Versuche (wie z.B. die selektive Hemmung von MMPs) sind notwendig, um Pathomechanismen und zelluläre sowie extrazelluläre Signalwege zu verstehen. Hierdurch können neue Möglichkeiten in der Diagnostik und Therapie von thorakalen Aortenaneurysmen und -dissektionen entwickelt werden.
Aortic aneurysms and dissections are common disorders of the aorta. With a high risk of
mortality and morbidity and a rising incidence they are a central theme of current
research. Multiple studies suggest the importance of extracellular matrix remodeling
processes in aortic disorders.
This study was aimed to analyse the expression of matrix metalloproteinases and their
inhibitors in thoracic aortic aneurysms and dissections as well as healthy aortic tissues
for a better understanding of pathomechanisms regarding their etiology. Tissues of the
ascending aorta of 104 patients with thoracic aortic aneurysms and dissections were
analysed. Additionally, the tissues of 7 healthy aortas were collected and analysed as
well. Immunohistochemical staining was performed on all tissue samples. MMP-1 and
MMP-9 were chosen as representative MMPs and TIMP-1 and TIMP-2 as their inhibitors.
A score was developed to quantify the extent of MMP and TIMP expression. Additionally,
patients‘ data was analysed including aortic diameters via preoperative imaging.
Healthy aortic tissue showed little to none expression of MMP and TIMP while an
increased expression of MMP and TIMP was observed in aneurysms and dissections.
Furthermore a significantly increased expression of MMP and TIMP was found in
dissections compared to aneurysms. Higher scores of MMP-1, -9 and TIMP-1 and -2
expression as a sign of extracelluar matrix degradation was localized in the Tunica media
and Tunica adventitia. There was no notable correlation between aortic diameters and
MMP expressions.
The results confirm an association of gelatinase MMP-9 and collagenase MMP-1
expressions in thoracic aortic aneurysms and dissections. Moreover, there is an
increased activity of MMP-1 and MMP-9 expressions in dissections compared to
aneurysms suggesting an increased perivascular inflammation of the aorta. Current
studies indicate hypoxia-induced inflammation and weakening of the aortic wall.
Neovascularization and disturbance to the nutrient and oxygen supply of the aorta can
result in aortic dissections and aneurysms.
Additional research (including in vitro and in vivo experiments) is necessary to
understand pathomechanisms and cellular and extracellular pathways to open the field
for developing diagnostic markers and new strategies in therapy of aortic aneurysm and
dissection.