Perioperative, immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus im Rahmen von Darmresektionen bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn – eine retrospektive, unizentrische Analyse
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Am Universitätsklinikum Marburg wird eine perioperative Immunsuppression mit intravenösem Tacrolimus für 10-14 Tage bei Patient*innen mit MC im Rahmen einer Darmresektion durchgeführt. Ziel ist es, die entzündliche Aktivität am Darm zu reduzieren und so die Integrität der Anastomose zu stärken und postoperativen Komplikationen vorzubeugen. Diese Form der perioperativen Immunsuppression mit Tacrolimus bei MC-Patient*innen wurde unserer Kenntnis nach bislang in der Literatur nur unzureichend untersucht. Daher ist das übergeordnete Ziel der vorliegenden Arbeit die retrospektive Auswertung dieser Therapieanwendung. Es soll hierbei nach Hinweisen gesucht werden, ob diese Intervention zu einem Schaden und/oder einen Nutzen für die Patient*innen geführt hat. Die Arbeit wurde methodisch in zwei Teile aufgegliedert. Im ersten Teil wurde die Studienpopulation sowie die pharmakologischen Aspekte der Tacrolimus-Therapie näher beschrieben. Weiterhin wurde explorativ nach Unterschieden zwischen Patient*innen mit und ohne Tacrolimus-Therapie gesucht. Im zweiten Teil wurde mittels der logistischen Regressionsanalyse eine spezifische Hauptfragestellung genauer untersucht. Ziel war hier herauszufinden, ob es Hinweise für einen Einfluss der Tacrolimus-Therapie auf die Auftretenswahrscheinlichkeit von postoperativen infektiösen Komplikationen gibt.
86 Patient*innen wurden in unsere Studie eingeschlossen. 30 Patient*innen (34,88%) erhielten Tacrolimus perioperativ, 56 Patient*innen (65,12%) erhielten keine Tacrolimus-Therapie. Tacrolimus wurde im Median mit 1mg/Tag über einen Zeitraum von 11 Tagen verabreicht. Der Tacrolimus-Serumspiegel wurde insgesamt bei ca. 23 % der Patient*innen bestimmt und betrug im Median 12 µg/l. UAW traten bei drei Patient*innen auf. Neurologische UAW, wie Parästhesien und Kopfschmerzen, waren dabei die häufigsten. Bei drei Patient*innen wurde die Dosierung angepasst, bei zwei Patient*innen musste die Therapie pausiert und bei einer Person abgebrochen werden. Es zeigten sich signifikante Unterschiede hinsichtlich des Krankheitsverhaltens zwischen Patient*innen mit und ohne Tacrolimus-Therapie. So hatten Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie signifikant häufiger präoperativ Abszesse und/oder Fisteln. Diese Unterschiede spiegelten sich auch in signifikanten Unterschieden hinsichtlich der Montreal-Klassifikation wider, bei der Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie präoperativ häufiger ein penetrierendes und seltener ein striktuierendes Krankheitsverhalten aufwiesen. Schwere Komplikationen wie eine präoperative Sepsis lagen ebenfalls häufiger bei Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie vor. Laborchemisch und klinisch wiesen Patient*innen mit einer Tacrolimus-Therapie zudem signifikant häufiger Zeichen einer aktiven Inflammation auf. Antibiotika und Steroide wurden präoperativ signifikant häufiger bei Patient*innen mit einer Tacrolimus-Therapie eingesetzt, Biologika wie das Infliximab dagegen signifikant seltener. Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie wurden signifikant häufiger mit einer dringlichen Indikation operiert und auch signifikant häufiger postoperativ auf einer Intensiv- oder Intermediate-Care Station betreut. Weiterhin war der stationäre Aufenthalt signifikant länger bei Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie. Im Hinblick auf postoperative Komplikationen wurde bei Patient*innen mit Tacrolimus-Therapie signifikant häufiger eine intraabdominelle Flüssigkeitsansammlung festgestellt. Ansonsten gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Patient*innen mit und ohne Tacrolimus-Therapie bezüglich postoperativer Komplikationen. Im weiteren poststationären Verlauf gab es ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven oder des endoskopischen Entzündungsstatus im Sinne des Rutgeerts-Scores. In der simplen Regressionsanalyse identifizierten wir die präoperative Sepsis, eine ASA-Wert größer oder gleich 3, die Dringlichkeit der Operation, die Anlage eines Stomas, den CRP-Wert bei Aufnahme, das Geschlecht, die postoperative Dauer und ein Aufenthalt auf der Intensiv- oder Intermediate-Care Station als signifikante Einflussfaktoren auf postoperative infektiöse Komplikationen. Tacrolimus zeigte keinen signifikanten Zusammenhang zu dem Auftreten von postoperativen infektiösen Komplikationen. Auch in der multiplen Regressionsanalyse zeigten sich keine Hinweise für einen positiven oder negativen Einfluss von Tacrolimus auf die postoperativen infektiösen Komplikationen. Der CRP-Wert bei Aufnahme, die Anlage eines Stomas, das Geschlecht, die postoperative Dauer des stationären Aufenthaltes, der ASA-Wert größer oder gleich 3, sowie die Dringlichkeit der Operation zeigten sich auch in der multiplen Regression als signifikante Einflussfaktoren.
Unter Berücksichtigung der geringen Fallzahl und der damit einhergehenden Limitationen kann aus dieser Arbeit vorsichtig der Schluss gezogen werden, dass wir in unserer Stichprobe keine Hinweise eines Effektes der Tacrolimus-Therapie auf das Auftreten von postoperativen infektiösen Komplikationen feststellen konnten. Tacrolimus wurde vornehmlich bei Patient*innen mit aktiv-komplizierten Verläufen und bereits vorbestehender Steroid-Therapie eingesetzt. UAW traten selten auf und es konnten keine schwerwiegenden UAW mit Tacrolimus in Verbindung gebracht werden. Für eine genauere Beurteilung der Tacrolimus-Therapie in diesem perioperativen Setting sind jedoch Studien mit größerer Fallzahl notwendig. Für weitere Untersuchungen kann diese Arbeit als Grundlage genutzt werden.
At the university hospital of Marburg, we perform a perioperative, immunosuppressive treatment with intravenous Tacrolimus for 10-14 days in patients with Crohn’s disease, who need intestinal resection. Our goal is to reduce active bowel inflammation to stabilize the anastomosis and prevent postoperative, intraabdominal septic complications, like anastomosis-leakage. As far as we know, the perioperative application of intravenous Tacrolimus in patients with Crohn’s disease has not been researched much. Therefore, the aim of this study is to analyze our experience retrospectively to see if this therapy was beneficial for our patients or not.
We structured the study methodically into two parts. In the first part, we described our population and aspects of the tacrolimus-therapy. Additionally, we compared exploratively patients with and without tacrolimus therapy. For the second part, we used logistic regression to analyze whether Tacrolimus had an impact on postoperative, infectious complications. We included 86 patients in our study, of whom 30 patients (34,88%) received Tacrolimus and 56 patients (65,12%) did not. In median, 1mg/day of Tacrolimus was given for 11 days. In 23% of our patients tacrolimus blood-levels were measured, which showed a median level of 12 µg/l. Adverse events occurred in three patients. The most common adverse events were neurological nature with headache and paresthesia. In three patients the dose was adapted, in two patients the treatment with tacrolimus was paused and one patient stopped the therapy completely. There were significant differences in patients with and without tacrolimus therapy. Before the surgery, patients with tacrolimus therapy showed significantly more often a penetrating disease behavior, according to the Montreal classification, with inflammatory complications such as fistula and abscesses. Further, the very serve preoperative complication sepsis was significantly more frequent among patients with tacrolimus therapy. On the contrary patients with tacrolimus therapy showed significantly less often a stricturing disease behavior in comparison to patients without tacrolimus therapy. These differences in inflammatory burden were also noticeable regarding laboratory inflammation markers and clinical symptoms. Patients with tacrolimus therapy showed significant higher levels of CRP and were significant more often symptomatic at the time of admission in hospital. In addition, the preoperative medication was significantly different between those two groups. Patients with tacrolimus therapy received significant more often steroids, even in a high dose of 20mg per day or more. However, patients with tacrolimus therapy used significant less frequently biologicals like infliximab. In terms of operative parameters, patients with tacrolimus therapy had significantly more often an emergency operation and postoperative treatment on either an intensive- or intermediate care station. Regarding postoperative complications, intra-abdominal fluid collection was found to be the only postoperative complication, which was significant more often in patients with tacrolimus therapy. There were no further significant differences in postoperative complications between patients with and without tacrolimus therapy. To address the further post-hospital course of our patients, we could not identify significant differences between the two groups in terms of clinical or endoscopical recurrence.
In simple regression analysis, we were able to identify preoperative sepsis, ASA score of 3 or more, emergency surgery, stoma formation, CRP level at the time of admission, sex, postoperative duration of stay and the treatment on an IMC/ICU to be significant variables with impact on postoperative, infectious complications. Tacrolimus showed no significant association to postoperative, infectious complications. Furthermore, in multiple logistic regression CRP at admission, stoma- formation, sex, postoperative duration of stay, ASA score of 3 or more and emergency surgery showed a significant effect on postoperative, infectious complications. Tacrolimus was still not a significant variable throughout all six regression models.
Keeping the low number of patients in mind, we can carefully conclude that we did not find any signs of tacrolimus having a negative or positive impact on postoperative, infectious complications in our population. We worked out some interesting differences between patients with and without tacrolimus therapy and thus getting a better picture of patients receiving tacrolimus in this not well-known setting. Regarding this matter, we can summarize that tacrolimus was applied in patients who showed a more complicated disease with high inflammatory burden and preexisting steroid therapy. Further, we were able to show that adverse events were considerable rare and of low severity. Therefore, we cannot conclude that our form of perioperative treatment with tacrolimus preserved a serious harm to our patients. Yet, we were also not able to identify any benefit from the tacrolimus treatment for our patients, which makes the indication for tacrolimus in this setting debatable. Further studies with higher numbers of patients are needed to identify positive or negative effects of tacrolimus in the perioperative setting. Our study can be seen as a basis for these further studies.
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