Die funktionelle Interaktion von NFATc1 und EZH2 in der Karzinogenese des Pankreas
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Das Pankreaskarzinom gilt bis heute als einer der aggressivsten soliden Tumore überhaupt. Ursachen hierfür sind das aggressive Wachstumsverhalten, die frühe Invasion und Metastasierung und die ausgeprägte Therapieresistenz. Es ist daher unerläßlich, neue Therapiestrategien zu entwickeln, die das Wachstumsverhalten kontrollieren und die Resistenz auf herkömmliche Chemotherapie überwinden können.
In Vorarbeiten der AG Ellenrieder konnte der Transkriptionsfaktor „Nuclear-Factor-of-activated-T-cells“ (kurz: NFATc1) als relevantes Onkogen in der Entstehung und Progression des duktalen Pankreaskarzinoms identifiziert werden. In dieser Arbeit wurde dessen Interaktion mit der Histonmethyltransferase EZH2 untersucht, welche zur katalytischen Untereinheit des PRC2-Komplexes gehört und dessen Rolle in der Karzinogenese und Tumorprogression stark kontextabhängig ist.
In mRNA-Seq Analysen konnten wir EZH2 als eines der am signifikantesten differenziell exprimierten NFATc1-Zielgene identifizieren. Wir stellten fest, dass NFATc1 die Genexpression von EZH2 durch direkte Bindung an dessen Promotor induziert. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass EZH2 und NFATc1 Proteinkomplexe eingehen und das diese durch posttranslationale Phosphorylierung von EZH2 an Serin-21 reguliert wird. Basierend auf begleitenden Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe und Ergebnissen anderer Forschungsgruppen postulieren wir, dass die Phosphorylierung von EZH2 an Serin-21 durch signalregulierte Kinasen wie z.B. der onkogenen Kinase GSK3β erfolgt. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnte nachgewiesen werden, dass eine pharmakologische Blockade der GSK3β-vermittelten Phosphorylierung von EZH2 zu einer Störung der Bildung des NFATc1/EZH2-Komplexes führt. Der identifizierte Komplex könnte, nach weiterer funktioneller Charakterisierung seiner Rolle in der Pankreaskarzinomprogression, eine vielversprechende Zielstruktur für neue therapeutische Ansätze in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellen.
To this day, pancreatic cancer is considered one of the most aggressive solid tumors of all. This is due to aggressive growth behaviour, early invasion and metastasis, and pronounced resistance to therapy. It is therefore essential to develop new therapeutic strategies that can control growth behaviour and overcome resistance to conventional chemotherapy.
In preliminary work by the Ellenrieder group, the transcription factor "nuclear factor of activated T-cells" (briefly: NFATc1) was identified as a relevant oncogene in the development and progression of pancreatic ductal carcinoma. In this thesis, its interaction with histone methyltransferase EZH2, which belongs to the catalytic subunit of the PRC2-complex and whose role in carcinogenesis and tumor progression is strongly context-dependent, was investigated.
In mRNA-seq analyses, we were able to identify EZH2 as one of the most significantly differentially expressed NFATc1 target genes. We found that NFATc1 induces gene expression of EZH2 by binding directly to its promoter. Furthermore, it could be shown in this work that EZH2 and NFATc1 form protein complexes and that this protein is regulated by posttranslational phosphorylation of EZH2 to serine-21. Based on accompanying investigations by our research group and results from other research groups, we postulate that the phosphorylation of EZH2 to serine-21 occurs by signal-regulated kinases such as the oncogenic kinase GSK3β. Consistent with these results, it could be demonstrated that pharmacological blockade of GSK3β-mediated phosphorylation of EZH2 leads to a disruption of the formation of the NFATc1/EZH2-complex. After further functional characterization of its role in pancreatic cancer progression, the identified complex could represent a promising target structure for new therapeutic approaches in the treatment of pancreatic cancer.