Veränderungen von Leukoztenadhäsionsfaktoren und Toll-like Rezeptoren bei Patienten mit Epilepsie
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Philipps-Universität Marburg
Abstract
Epilepsie ist eine Erkrankung des Gehirns mit anhaltender Tendenz wiederkehrende Anfälle zu erleiden. Epileptische Anfälle sind definiert als exzessive oder synchrone neuronale Aktivität im Gehirn die ein vorübergehendes Auftreten von Symptomen hervorruft. Es gibt verschiedene Ursachen, die teilweise ineinander übergehen. Eine Kategorie stellen hierbei inflammatorische Prozesse dar. Viele Zusammenhänge zwischen Immunsystem und Epilepsie sind bereits bekannt. Eine veränderte Integrität der Blut-Hirn-Schranke spielt dabei eine große Rolle. Die genauen Mechanismen sind allerdings noch nicht bis ins Detail geklärt.
Die vorliegende Arbeit soll weitere Erkenntnisse bezüglich der immunologischen Vorgänge bei Patienten mit Epilepsie gewinnen. Dazu wurden Veränderungen von Leukozytenadhäsionsfaktoren und Toll-like Rezeptoren im peripheren Blut von Patienten mit Epilepsie mittels Durchflusszytometrie untersucht, sowohl interiktal als auch im zeitlichen Zusammenhang mit einem Anfall. Mitberücksichtigt wurden die Einflussfaktoren Anfallsart, Hippocampussklerose und Seite des Anfallsursprungs.
Es wurden insgesamt 35 Patienten mit eindeutig diagnostizierter fokaler Epilepsie aus der Video-Elektroenzephalographie-Monitoring Einheit und der Epilepsie-Ambulanz des Universitätsklinikums Marburg in die Studie eingeschlossen. Blutentnahmen bei Patienten mit Anfällen erfolgten am Aufnahmetag (Baseline), direkt postiktal, 1 Stunde postiktal und wenn möglich, 24 Stunden postiktal. Die interiktalen Blutproben wurden mit 20 gesunden Kontrollen verglichen.
Die wesentlichen Ergebnisse zeigen einen postiktalen Anstieg der Intercellular adhesion molecule-1 tragenden zytotoxischen Zellen (CD54+/CD56+ und CD54+/CD8+) und der Toll-like Rezeptor-4 tragenden Monozyten (CD284+/CD14+) sowie einen postiktalen Abfall der Intercellular adhesion molecule-1 tragenden T-Helferzellen (CD54+/CD4+). Im Vergleich mit den gesunden Kontrollen fällt interiktal eine erhöhte Anzahl der Intercellular adhesion molecule-1 tragenden zytotoxischen T-Zellen (CD54+/CD8+) auf. Der Verlauf war dabei teilweise abhängig von der Art der Anfälle, der Ätiologie und der Anfallsursprungsseite.
Der postiktale Anstieg von Natürlichen Killerzellen und zytotoxischen T-Zellen bestätigt sich in einigen Vorarbeiten und auch in neueren Arbeiten zu diesem Thema. Auch der Abfall der T-Helferzellen zeigte sich in früheren Studien. Erhöhte Level an Toll-like Rezeptor-4 tragenden Zellen bei Patienten mit Epilepsie wurden ebenfalls in anderen Studien nachgewiesen.
In tierexperimentellen Vorstudien präsentierten sich anfallssupprimierende Wirkungen von Intercellular adhesion molecule-1 und von Toll-like Rezeptor-4 Inhibitoren. Die vorliegende Arbeit unterstützt auch diese Studien und liefert einen weiteren Beitrag zum Verständnis der immunologischen Mechanismen bei epileptischen Anfällen. Damit kann auch zur Entwicklung neuer anfallssupprimierender Medikamente beigetragen werden.
Die Zusammenschau der vorliegenden und der durch Vorstudien erlangten Ergebnisse legt nahe, dass sowohl Intercellular adhesion molecule-1 als auch Toll-like Rezeptor-4 mit ihrem Einfluss auf die Blut-Hirn-Schranke eine wichtige Rolle in der Iktogenese spielen. Um noch genauere Aussagen darüber treffen zu können und um die wechselseitige Wirkung von Anfall, Stress und Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke besser zu verstehen, sind weitere Studien mit häufigeren Blutentnahmen und einem größeren Patientenkollektiv angebracht.
Epilepsy is a disorder of the brain with a persistent tendency to suffer from seizures. Epileptic seizures are defined as excessive or synchronous neuronal activity which induces a transient occurrence of symptoms. There are many different aetiologies, which are merging partially. Inflammatory processes represent one category. Many links between the immune system and epilepsy are already known. An altered integrity of the blood-brain-barrier plays an important role. The detailed mechanisms however are not fully understood.
With this study we aimed to gain further knowledge regarding immunological activities in patients with epilepsy. For that purpose, alterations of leucocyte adhesion factors and Toll-like receptors in peripheral blood of patients with epilepsy were investigated by using fluorescence activated cell sorting, interictally as well as in context with seizures. Seizure type, hippocampal sclerosis and side of seizure onset in the brain were considered as influencing factors.
We included 35 patients from the video-electroencephalography monitoring unit and the epilepsy outpatient department of the Philipps-University Marburg who were diagnosed with focal epilepsy. Blood samples were taken at admission day (Baseline), immediately postictally, 1 hour postictally and 24 hours postictally, if possible. The interictal samples were compared to 20 healthy controls.
The main findings show postictal increase of intercellular adhesion molecule-1 positive cytotoxic cells (CD54+/CD56+ and CD54+/CD8+) and Toll-like receptor-4 positive monocytes (CD284+/CD14+), as well as postictal decrease of intercellular adhesion molecule-1 positive T helper cells (CD54+/CD4+). In comparison with healthy controls, we noticed a higher rate of intercellular adhesion molecule-1 positive cytotoxic T cells (CD54+/CD8+) interictally. The course was partially dependent of seizure type, aetiology and side of seizure onset.
The postictal increase of natural killer cells and cytotoxic T cells has been described in former and in recent studies. Also, the decrease of T helper cells was shown in previous studies. Higher rates of Toll-like receptor-4 carrying cells in patients with epilepsy were noticed also in other studies.
In animal models inhibitors of intercellular adhesion molecule-1 and Toll-like receptor-4 indicated a seizure suppressing effect. With our study we can support these findings and provide a better understanding of the immunological mechanisms in epileptic seizures. This might contribute to the development of new seizure suppressing drugs in the future.
Taken together, the findings of this study and former studies suggest that with their influence on the blood-brain-barrier both, intercellular adhesion molecule-1 and Toll-like receptor-4 play an important role in ictogenesis. To give a more detailed statement and to better understand the reciprocal effects of seizures, stress and alterations of the blood-brain-barrier, more precise studies with more frequent blood samples and a larger number of patients would be needed.
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